Im Jahr 1530 berief Kaiser Karl V. einen Reichstag in Augsburg ein. Auf diesem sollten unter anderem auch konfessionelle Standpunkte und Probleme diskutiert werden. Daher erhoffte sich die protestantische Seite von diesem Reichstag positive Entwicklungen. Diese Hoffnungen wurden jedoch enttäuscht, als der Kaiser das ihm vorgelegte Augsburger Bekenntnis, die wichtigste Bekenntnisschrift der evangelischen Stände, ablehnte und mit der gewaltsamen Durchsetzung des Wormser Edikts drohte. Dieses war bereits 1521 vom Kaiser über Martin Luther erlassen, aber in der Folge nicht konsequent durchgesetzt worden. Mit dem Wormser Edikt wurde die Reichsacht über Luther und seine Anhänger verhängt und diese damit für rechtlos erklärt.
Vor dem Hintergrund dieser Entwicklungen trafen sich gegen Ende des gleichen Jahres etliche protestantische Fürsten und Städtevertreter in Schmalkalden, um sich gemeinsam zu beraten. Da in nächster Zeit die Anerkennung ihres Glaubens auf Reichsebene nicht mehr wahrscheinlich und ein gewaltsames Vorgehen des Kaisers gegen die Anhänger des protestantischen Glaubens nicht auszuschließen war, schien ein politisches Bündnis zur Sicherung der eigenen Position notwendig. Nachdem im Dezember 1530 die Bündnisverhandlungen bereits erfolgreich verlaufen waren, wurden diese im Frühjahr 1531 besiegelt. Mit dem Abschluss des sogenannten Schmalkaldischen Bundes, der vorerst auf sechs Jahre befristet war, versprachen sich die Bündnispartner, sich gegenseitig im Falle eines militärischen Angriffs in Glaubenssachen beizustehen. An der Spitze des Bündnisses standen die beiden protestantischen Mächte Hessen und Kursachsen. Unter den weiteren Gründungsmitgliedern des Bundes waren Braunschweig-Lüneburg, Braunschweig-Grubenhagen, Anhalt-Bernburg, Mansfeld sowie die Städte Straßburg, Ulm, Konstanz, Reutlingen, Memmingen, Lindau, Biberach, Isny, Lübeck, Magdeburg und Bremen.
Die protestantischen Fürsten und Städte konnten fürs Erste ihre Position gegenüber dem Kaiser behaupten. Da Karl V. finanzielle und militärische Unterstützung von allen Reichsständen zur Abwehr der Türken benötigte, musste dieser konfessionelle Zugeständnisse machen und konnte nicht gegen den Bund vorgehen. Zudem war er in Auseinandersetzungen mit Frankreich verwickelt. So konnte sich die reformatorische Bewegung im Reich auch weiterhin ausbreiten. Gleichzeitig gewann der Schmalkaldische Bund zunehmend an Bedeutung. Bis 1532 schlossen sich ihm mit Braunschweig, Göttingen, Esslingen, Goslar und Einbeck weitere Mitglieder an und auch außerhalb des Heiligen Römischen Reiches wurde er als möglicher Bündnispartner wahrgenommen. Dass die Mitglieder des Bündnisses den Schmalkaldischen Bund am 29. September 1536 um weitere zehn Jahre verlängerten, scheint insofern nicht überraschend. Erneut bekräftigt wurde hierbei, dass das Bündnis im Falle eines noch andauernden Krieges aus Glaubensgründen nicht abrupt nach Ablauf der Vertragslaufzeit hinfällig sein sollte, sondern die Bündnispartner sich bis zum Ende des Krieges beistehen würden. Neben den Gründungsmitgliedern unterschrieben und besiegelten die Fürsten von Württemberg und Pommern und die Städte Augsburg, Frankfurt am Main, Esslingen, Kempten, Braunschweig, Goslar, Hannover, Göttingen, Einbeck, Hamburg und Minden den Vertrag.
Seit Beginn der 1540er Jahre gab es zwischen den Mitgliedern des Schmalkaldischen Bundes jedoch vermehrt Auseinandersetzungen über territorialpolitische, organisatorische, finanzielle und andere bündnisinterne Fragen, sodass eine weitere Verlängerung des Bündnisses immer unwahrscheinlicher wurde. Gleichzeitig konnte sich der Kaiser nach einem Waffenstillstand mit den Türken und einem Friedensvertrag mit Frankreich seit 1544 wieder stärker den innenpolitischen Fragen im Reich und damit auch der Religionspolitik zuwenden. Nachdem er zuvor bereits Kriegsvorbereitungen getroffen hatte, verhängte er 1546 die Reichsacht über Kurfürst Johann Friedrich von Sachsen und Landgraf Philipp von Hessen, die beiden Hauptpersonen des Schmalkaldischen Bundes. Die folgenden militärischen Auseinandersetzungen mit den Mitgliedern des Schmalkaldischen Bundes konnte der Kaiser 1547 schließlich für sich entscheiden. Der Schmalkaldische Bund wurde aufgelöst.